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人工合成牛胰岛素为何无缘诺奖?

2019/10/20 13:03:10

人工合成牛胰岛素为何无缘诺奖?

9月16日,中科院上海生命科学院,十多位年过半百的老人重新聚在一起。对于大多数普通人而言,他们的脸可能会显得陌生。但是提到小时候教科书上提到的“中国科学家首次人工全合成结晶牛胰岛素”,大家一定不会陌生吧。

(当年参与人工全合成结晶牛胰岛素研究的老专家因此齐聚中科院上海生科院。摄影:张驰)

 

今年9月17日,是人工全合成结晶牛胰岛素诞生五十周年的日子。在当年的《中国科学》杂志的英文版上,人工全合成结晶牛胰岛素的论文署名者共有21位。

 

半个世纪过去了,只有半数作者还健在。这一次,他们中的多名代表从各地重回“生化所”,走进现上海生科院大院。

(摄影:张驰)

 

当见到展厅里的分液漏斗、三颈反应瓶、蒸馏装置等,年近八旬的叶蕴华说“太熟悉了,天天用它”,说着还忍不住拿起相机。

 

人工全合成牛胰岛素结晶到底有多牛?我们先来了解下“胰岛素”(Insulin)和糖尿病。

(人工合成牛胰岛素结晶图)

 

1889年,受到俄国科学家巴普洛夫的启发,两个德国科学家梅林和明科斯基开始探索胰腺到底在消化过程中起到了什么作用。他们偶然发现胰脏被切除的狗,尿液是含糖分的,也就是说这狗“患”上了糖尿病。胰脏与糖尿病的关联关系得以确认。

 

而早在1869年,年仅22岁的德国医学院学生,兰格尔汉斯(Paul Langerhans)在毕业论文里描述了在显微镜下可以观察到的胰脏周围组织不同的岛状细胞团(就是我们今天所说的“胰岛”),并且推测说,这些岛状细胞团可能是分泌激素的。

 

由这两个发现,又经过几代科学家坚持不懈的努力,牛、羊等动物胰岛分泌的激素,即“胰岛素”能治疗糖尿病,逐渐得到学界确认。

 

到了上世纪二十年代,美国的礼来药厂(Eli Lilly and Co.)已经可以从屠宰场取得的动物胰脏中,分离出足够批量生产的胰岛素。到了1955年,英国的圣格确定了胰岛素的结构,并完成了胰岛素的纯化工作,他也因此获得1958年的诺贝尔化学奖。

(2014年,美国礼来制药斥资20亿元全面提升在华胰岛素生产规模)

 

随着糖尿病人的增加,光靠从动物胰脏中提取胰岛素已远远跟不上需要。于是人工合成胰岛素便提上议事日程。需要注意的是,广义上的“首次人工合成胰岛素”,并不属于中国人。

 

英文维基百科关于“首次合成”只提及两个名字,一个是美国匹兹堡大学的Panayotis Katsoyannis,一个是德国(西德)亚琛工业大学的Helmut Zahn,合成时间是在60年代初,并没有中国科学家的名字。

 

其他专著说得更细,如《Understanding Insulin Action: Principles and Molecular Mechanisms》一书中说,胰岛素是在1963年被首次化学合成的,做到这点的人是Katsoyannis。《Insulin & Related Proteins — Structure to Function and Pharmacology》一书进一步指出,在1963年底,或是1964年初,Zahn和Katsoyannis都掌握了正确的合成策略。

 

这些时间点均比中国公布的时间要早。

 

但是,美国人和德国人都没有拿到胰岛素结晶,做出的产物活力很低。相比之下,中国方面的最终完成度却要高得多。

(1965年9月17日,中国首次人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活力的最大的天然有机化合物。 来源:解放日报资料中心)

 

经过成功的纯化、结晶,他们的人工胰岛素生物活性达到天然胰岛素的80%,并在拿到第一个结晶后,又运用电泳、层析、酶解图谱和免疫性等方法,对合成产物的物理、化学、生物性质做了详尽检测。

(来源:解放日报资料中心)

 

这些都是“举国科研”体制下的优势。顶级科学期刊《Science》也在第一时间注意到红色中国的胰岛素全合成,在1966年的报道中着重指出,西方两位学者在重组二硫键被还原拆分的胰岛素(无论是天然的还是合成的)两条肽链并恢复其生物活性方面遇到了困难,是中国人率先改进方法解决了这个问题。

(今年已经79岁的叶蕴华老人指着当年的合影说:“那时候多年轻啊,只有29岁!” 摄影:张驰)

 

五十年后的今天,当年牛胰岛素合成过程中的诸多细节,老科学家们依然记忆犹新。现为北京大学化学与分子工程学院退休教授的叶蕴华回忆,当时已合成的氨基酸需要大量“光气”保护,“光气”就在离生化所有点远的一家工厂制备。同事每晚都乘坐人少的公交末班车把白天制备的“光气”送回所里。事实上,那时还有同志因为“光气”入肺致病而牺牲。

(时任中科院院长郭沫若与人工合成牛胰岛素结晶团队合影)

 

多年来,关于这项成就因为种种原因和诺贝尔奖擦肩而过的传说也经常有人提起。那么真相又是什么呢?

 

历史档案记载,1973年底,杨振宁致函中科院郭沫若院长,称自己准备提名生化所、有机所和北京大学代表各一人合得1974年诺贝尔化学奖,然而中科院和外交部拒绝了这一好意。理由有二:一是胰岛素合成是科研人员在党的领导下集体努力的结果,难以提出代表人选;二是该奖金系由资本主义国家颁发,还是不拿为好。

(1979年1月,邓小平会见诺贝尔奖金获得者美籍物理学家杨振宁)

 

1978年,杨振宁再次向邓小平表示,自己愿意为胰岛素合成提名诺贝尔奖。同年,美籍华裔逻辑学家王浩也作出相同提议;而瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖委员会写信给生化所所长王应睐,也要他推荐诺奖候选人名单。

 

当时改革开放刚刚起步,中国人已经开始重视诺贝尔奖。中科院当年年底专门召开了一次“胰岛素人工全合成总结评选会议”,在无记名投票选出钮经义、邹承鲁、季爱雪、汪猷四名代表后,考虑到每个单项奖的获奖人数不多于3人,又考虑到“联邦德国、美国在胰岛素人工合成方面也取得较好成绩,有可能此奖将由两国或三国科学家共同获得”,最终决定由钮经义代表全体研究人员申请诺贝尔奖。

(《人民日报》的报道)

 

然而,胰岛素合成工作最终还是没能获奖,但跟传说中的候选人数太多没什么关系。

 

无论如何,在上世纪六十年代的中国,以当时的国力和技术水平,能够在全世界率先人工合成纯度较高的胰岛素结晶,怎么说也是一项伟大的成就。不管是否拿了诺奖,老一代科学家的精神,永远值得我们继承和发扬。